La stazione ferroviaria di Isernia fu inaugurata il 20 marzo 1894 mentre il giorno successivo iniziarono i primi servizi regolari sulla tratta appena realizzata: Vairano-Isernia.
Oggi e domani ricorre l’anniversario dell’inaugurazione della ferrovia a Isernia. Due giorni di festa hanno coinvolto l’intera cittadinanza. Una dettagliatissima cronaca dell’evento è descritta da un quotidiano dell’epoca e integralmente riportata nel volume di Davide Monaco Cronache d’Isernia di fine secolo XIX, Volturnia Edizioni, Isernia, 2019: «[…] tra musica e applausi delle circa 7000 persone presenti alle 13:40 la locomotiva con cinque carrozze al seguito entra nella stazione di Isernia, dopo aver effettuato anche una breve sosta nella stazione di Sant’Agapito dove, ancora una volta Federico Labella immortala i momenti salienti con la sua macchina fotografica istantanea. Dopo i discorsi e dopo aver gustato e gradito i succulento e prelibato menu preparato dal sig. Prati, proprietario dell’hotel Vittoria di Caserta, tutte le autorità e gli ospito salgono a bordo del treno inaugurale alle ore 17:00 per raggiungere Caianello e quindi, da lì, ognuno per le proprie destinazioni […].
Il giorno dopo, 21 marzo, è stato aperto ufficialmente il servizio ferroviario sulla linea Caianello Vairano-Isernia dando inizio al tanto atteso esercizio. Il primo treno arrivato a Isernia alle 6:40 ha trovato ancora la città imbandierata come il giorno precedente con la musica della banda di Caserta che ancora suonava per le vie e le piazze. Tra i brani proposti ci fu anche un brano del Maestro Criscuoli di Venafro, realizzato e dedicato all’inaugurazione della nostra ferrovia. Oltre la banda di Caserta, vi erano anche quelle di Civitanova, Miranda e Forli del Sannio. Nei giorni successivi molte persone si recavano in stazione per vedere il treno, accolti dal capostazione Francesco Quirici che si accattivò la benevolenza di tutti per la sua gentilezza e disponibilità.
Inizialmente il fabbricato viaggiatori, ma anche tutta l’area ferroviaria, aveva un aspetto ben diverso da come si presenta oggi. Sicuramente più bello dell’attuale. Gi elementi architettonici erano quelli classici di fine ottocento. Durante il ventennio fascista fu aggiunta una bellissima pensilina in ferro proveniente dalla stazione di Milano smantellata per lavori di ammodernamento.
Aveva oltre al citato fabbricato viaggiatori, un magazzino merci, una rimessa locomotive, un fabbricato alloggi-dormitorio, un deposito carburanti, altri piccoli fabbricati accessori e due piattaforme girevoli. Tutto ciò fu completamente distrutto durante il bombardamento del 10 settembre 1943. I danni furono ingenti.
La ricostruzione che durò dal 1946 alla fine del 1947, portò a una rivisitazione totale dell’area a cominciare dal fabbricato viaggiatori che venne progettato e realizzato con l’intento di migliorarlo nella distribuzione dei locali e dei servizi utilizzando però quasi per intero le fondamenta preesistenti. Con una estensione di 1600 mq e una lunghezza di 72 metri è stato anche rialzato di un piano per ricavarne nuovi alloggi per il personale.
Gli altri fabbricati furono studiati e ricostruiti in modo da riordinare i servizi ed eliminare quelle vecchie strutture e sovrapposizioni ritenute irrazionali e antiestetiche. Furono così costruiti due fabbricati per servizi e accessori, un fabbricato per deposito olii, un fabbricato addossato alla rimessa locomotive per dormitorio del personale di macchina e un magazzino merci con tettoia a protezione del piano di carico.
Nel 2021 la stazione prende una nuova forma, si concludono i lavori di elettrificazione e si realizza un nuovo piano binari completamente rinnovato con soli tre binari passanti e l’impresenziamento della stazione. Successivamente verrà sottoposto a restyling estetico e funzionale anche l’intero edificio viaggiatori.